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Hace cincuenta y tres años, los Bee Gees plantearon una pregunta: “¿Cómo reparar un corazón roto?”. En aquella época, pocos habrían podido predecir que esta metafórica pregunta podría responderse algún día con “colágeno, hialuronano y una impresora 3D”.

Aunque aún faltan años para que los investigadores sean capaces de fabricar órganos complejos como hígados, riñones y, claro, corazones, los avances en la tecnología de fabricación aditiva, también conocida como impresión 3D, han transformado la idea de fabricar tejidos orgánicos en piezas anatómicas de recambio desde un concepto descabellado a una realidad muy real y potencialmente revolucionaria.

La adaptación de procesos específicos de fabricación aditiva a la creación de lo que se denominan productos médicos de ingeniería tisular (TEMP) aún está en sus etapas iniciales. Pero la tecnología de fabricación aditiva, que construye objetos tridimensionales mediante la adición de sucesivas capas de material según las instrucciones de archivos de diseño informatizados, no es ajena a las aplicaciones médicas. Para algunos TEMP ortopédicos, el material de elección es el titanio, un metal resistente y ligero que brinda una excelente biocompatibilidad.

PARA USTED: El futuro de los estándares de fabricación aditiva

A medida que la fabricación aditiva continúa evolucionando hasta convertirse en una opción factible para abordar condiciones médicas, también deben evolucionar las especificaciones de los materiales, los métodos de ensayo y otros estándares. Los miembros de los Comités sobre materiales y dispositivos médicos y quirúrgicos (F04) y tecnologías de fabricación aditiva (F42) de ASTM International trabajan intensamente en una serie de estándares que abarcan tanto las materias primas de fabricación aditiva que se basan en tejidos así como las poliméricas o metálicas.

Válvulas cardíacas

Uno de los posibles usos más impactantes de la fabricación aditiva en el contexto médico es la fabricación de válvulas cardíacas de repuesto para tratar tanto defectos congénitos como enfermedades degenerativas. Una nueva guía de estándares destinada a apoyar los esfuerzos en marcha para afinar y mejorar estas válvulas impresas está a punto de llegar a la línea de meta, con la aprobación final prevista para este verano.

La doctora Sandy Williams es fundadora y presidenta de Access Biomedical Solutions. Miembro activa de ASTM desde 2006 y contacto técnico de la nueva guía de estándares para TEMP de válvulas cardíacas (WK84054), define los TEMP como “productos fundamentalmente médicos que reparan, modifican o regeneran las células, tejidos y órganos de un paciente”.

“A veces se emplean métodos de fabricación aditiva para desarrollar válvulas cardíacas de ingeniería tisular”, afirma Williams. “La impresión 3D se utiliza con andamios de biomateriales biológicos y sintéticos, y la bioimpresión introduce células en las construcciones 3D. La nueva guía de estándares tiene por objeto llenar el vacío existente sobre cómo los fabricantes de válvulas cardíacas de ingeniería tisular pueden caracterizar y evaluar sus productos in vitro”, mediante la incorporación de protocolos de ensayo diseñados para evaluar las propiedades bioquímicas, mecánicas, biológicas y de otro tipo de estos productos.

Uno de los retos a la hora de redactar la guía es que las válvulas cardíacas de ingeniería tisular se encuentran aún en una fase relativamente temprana de desarrollo y aún no se emplean de forma generalizada. “Los fabricantes han tenido que colaborar muy de cerca con organismos reguladores como la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) para determinar las mejores formas de evaluar la seguridad y eficacia de los TEMP de acuerdo con la tecnología de cada válvula específica”, explica Williams. Recopiló valiosas aportaciones de varios de estos fabricantes para incluirlas en la guía de estándares.

Biotintas y bioimpresión

El examen de otra nueva guía de estándares que está a punto de concluir ofrece la oportunidad de comprender mejor lo que significan los términos “andamio” y “bioimpresión”.

La guía de estándares para biotintas utilizadas en bioimpresión (WK74668) “define términos clave para proporcionar un lenguaje común a todas las partes interesadas”, según expresa el doctor Carl Simon, Jr., biólogo de la División de Biosistemas y Biomateriales del Instituto Nacional de Estándares y Tecnología (NIST) de EE. UU. y miembro del F04. “Describe muchos aspectos que deben considerarse para el éxito de la bioimpresión, como la esterilidad, la biocompatibilidad de la biotinta, los parámetros de impresión y las estrategias para mantener las células vivas durante la impresión”.

En términos generales, la biotinta es un material utilizado en la bioimpresión de los TEMP para aplicaciones biomédicas. “La bioimpresión es el proceso de fabricación de dispositivos para aplicaciones biomédicas mediante fabricación aditiva”, indica Simon. Usualmente, las células están suspendidas en la biotinta y se imprimen en un andamio, capa por capa, con una bioimpresora.

La biotinta en general es un hidrogel, un polímero hidrófilo que absorbe agua para formar un material transparente y gelatinoso. El polímero puede tener origen natural (el colágeno o el ácido hialurónico son los componentes básicos habituales) o estar compuesto por materiales sintéticos degradables. Al principio, es blando para poder extruirlo y, luego, se endurece mediante un mecanismo físico (curado, polimerización, transición de fase) tras la impresión para que el resultado final conserve la forma prevista.

Con frecuencia se utiliza una biotinta para imprimir un andamio en 3D, el sustrato sobre el que pueden crecer las células y regenerar el tejido. Generalmente, un andamio es tridimensional y poroso; esto permite proporcionar espacio para que las células y los nutrientes fluyan, se adhieran y generen tejido. La biotinta puede contener células durante el proceso de bioimpresión de modo que la creación final ya esté totalmente cargado de células. Otros procesos de construcción de andamios son la lixiviación de sales, la separación de fases y el electrohilado. En la actualidad, solo una parte de los andamios se crean mediante fabricación aditiva.

El día en que la bioimpresión de tejidos humanos sea una práctica habitual se está aproximando rápidamente.

“En el contexto de la nueva guía de estándares de ASTM, la biotinta es el material del andamio”, especifica Simon. “Se puede imprimir la biotinta en un andamio y sembrar las células después de la impresión o se pueden mezclar las células dentro de la biotinta y, luego, imprimirlas en una estructura de andamio poroso”.

Como con la mayoría de los nuevos estándares, la definición del alcance de esta guía necesitó muchas concesiones mutuas en los más de cinco años transcurridos desde que se iniciaron los trabajos. “Hay muchas opiniones sobre lo que constituye la bioimpresión”, afirma Simon. “Si se incluyen todas, el estándar sería tan amplio y diluido que tendría poco valor”.

El equipo decidió enfocarse en la bioimpresión por extrusión porque es el proceso de fabricación aditiva más avanzado en lo que se refiere a aplicaciones médicas. Simon describe la impresión por extrusión: “Es como exprimir líquido de una jeringa. Se realiza de forma automatizada mediante un pistón con un mecanismo de tornillo o neumáticamente con presión de aire”.

La guía de estándares también aborda otros métodos de bioimpresión, como electrohilado, electrospray, basado en gotas, basado en inyección de tinta y por láser.

Regeneración del tejido muscular

La creación de órganos completos y totalmente funcionales mediante fabricación aditiva ya no es una fantasía de ciencia ficción, pero desde luego llevará años de investigación y experimentación llegar allá. Sin embargo, el uso de fabricación aditiva para regenerar tejido muscular está mucho más avanzado, y otro estándar actualmente en desarrollo ayudará a respaldar un progreso adicional en esta área.

La pérdida volumétrica de músculo puede producirse de diferentes maneras. Las heridas por explosiones, la extirpación de tumores y el síndrome compartimental (acumulación excesiva de presión dentro de un espacio muscular cerrado del cuerpo causada por hemorragias e hinchazón, con frecuencia después de la fractura de una extremidad) son algunas de las causas más comunes. Afecciones menos severas, como un desgarro del manguito rotador del hombro o una rotura muscular, también son candidatas a este tipo de tratamiento, según informa el doctor Michael McClure, profesor adjunto del Departamento de Ingeniería Biomédica de la Virginia Commonwealth University y miembro del comité F04.

McClure es miembro del equipo que trabaja en la nueva guía de estándares para las consideraciones de los ensayos preclínicos de los materiales utilizados en la regeneración del músculo después de lesiones por pérdida volumétrica de masa muscular (WK78974). Explica que “el objetivo final es crear tejido nuevo en una zona comprometida” y que el propio tejido es específico de la situación para la que se produce: músculo, corazón, válvula cardíaca, tendón, ligamento, hueso, piel, etc.

Este elemento de trabajo se enfoca, de manera específica, en el tejido muscular y en los materiales utilizados para bioimprimirlo. “Se utilizan principalmente polímeros naturales”, menciona McClure. “Colágeno, ácido hialurónico, músculo descelularizado, vejiga descelularizada, submucosa de intestino delgado descelularizada. Cada producto puede variar en su coeficiente de elasticidad y composición, lo que puede afectar a la capacidad regenerativa del material”.

En el Diccionario Cambridge, se define la descelularización como “un proceso en el que las células se retiran del tejido que las rodea”. La matriz extracelular (MEC) resultante se convierte en el andamio biológico sobre el que puede construirse el TEMP deseado.

“La guía de estándares está diseñada para proporcionar información a los investigadores sobre diferentes consideraciones para el diseño de un tratamiento para la pérdida volumétrica de músculo. Estas consideraciones pueden incluir aspectos como la localización de la herida, los tipos de fibras musculares y la arquitectura muscular”, indicó McClure.

¿Por qué titanio?

No debería sorprender que el titanio esté en el centro de la actividad de desarrollo de estándares en torno al uso de la fabricación aditiva en aplicaciones médicas. Durante décadas, este metal resistente y ligero ha tenido un pie en el quirófano y otro en el laboratorio de fabricación aditiva.

Hay dos motivos principales por las que el titanio se utiliza para implantes quirúrgicos desde la década de 1950. El primero es su capacidad para interactuar de forma no reactiva con los tejidos humanos, es decir, su biocompatibilidad. Esta característica puede atribuirse a la pasivación, el proceso por el cual el metal forma una capa de óxido en su superficie exterior que impide la reacción con los tejidos con los que entra en contacto.

El segundo es la osteointegración, que se define como la creación de una conexión estructural y funcional entre el tejido óseo vivo y la superficie de implantes que soportan cargas, como las copas de cadera, las prótesis y los dispositivos de fusión espinal.

OTRAS LECTURAS: Los cinco estándares más importantes de la fabricación aditiva

El titanio también ha demostrado ser un buen material para la fabricación aditiva. En forma de polvo, el metal y sus aleaciones se utilizan como materia prima en varios procesos de fabricación aditiva, como la fusión por lecho de polvo con láser (LPBF), la fusión por haz de electrones y la deposición de energía dirigida. Las piezas fabricadas de este modo ofrecen ventajas en términos de relación resistencia-peso, resistencia a la corrosión y otras propiedades en industrias, como la aeroespacial, la automovilística y la química.

La medicina es otra de esas industrias. “El proceso de LPBF es óptimo para consolidar el polvo de titanio en las formas necesarias para los productos ortopédicos”, explica Rod McMillan, ingeniero de DePuy Synthes, una empresa de Johnson and Johnson MedTech, y miembro de los comités F42 y F04. “Las dimensiones requeridas y el tamaño del punto del láser hacen una buena combinación. El titanio se suelda bien y el proceso de fusión con láser se ha desarrollado en los últimos años para proporcionar excelentes propiedades al material”.

El doctor Matthew Di Prima, científico de materiales de la División de Mecánica Aplicada de la FDA, que también participa en los comités F42 y F04, agrega que “dado que la LPBF predomina en las aplicaciones médicas, nuestro subcomité se ha concentrado fundamentalmente en esta tecnología de fabricación aditiva”. Actualmente, el enfoque está en modificar los estándares existentes que no estaban optimizados para fines médicos en el momento de su publicación original.

Especificaciones de materiales nuevos

En las aplicaciones de fabricación aditiva se suelen utilizar dos grados de titanio: el grado 5 (Ti-6Al-4V) y el grado 23 (Ti-6Al-4V ELI). Gracias al menor contenido de oxígeno que reduce ligeramente su resistencia estática, el grado 23 ofrece un mejor rendimiento a la fatiga en comparación con el grado 5. Sin embargo, ambos se han utilizado en dispositivos implantables durante muchos años y cada uno está cubierto por una especificación estándar: la especificación para fabricación aditiva de titanio-6 aluminio-4 vanadio con fusión por lecho de polvo (F2924); y la especificación para fabricación aditiva de titanio-6 aluminio-4 vanadio intersticial extra bajo (ELI) con fusión por lecho de polvo (F3001), respectivamente.

Dado que estas especificaciones se diseñaron para aplicaciones generales de fabricación aditiva, los miembros del subcomité médico/biológico F42 (F42.07.03) decidieron crear versiones específicas para aplicaciones médicas. El estándar del grado 23 (F3001) es el primero en modificarse y se tiene planeado abordar el estándar del grado 5 en el futuro.

“Los requisitos químicos y de materiales generalmente son los mismos que en el estándar F3001”, afirma Di Prima. “No obstante, proponemos consolidar las clases en el F3001 para incluir solamente aquellas relevantes para aplicaciones médicas, actualizar el lenguaje de tratamiento térmico e incluir lenguaje sobre validación médica. El comité espera que esto le dé más utilidad al estándar para las empresas de dispositivos médicos y los organismos reguladores”.

McMillan comenta que la nueva especificación definirá la química necesaria para los dispositivos médicos de fabricación aditiva, y que “También definirá los controles necesarios para producir una pieza de alta calidad en el proceso de fabricación aditiva que cumpla las necesidades de implantación a largo plazo en seres humanos”.

Asimismo, el F3001 es el punto de partida del otro nuevo estándar sobre titanio/LPBF actualmente en desarrollo. Este requerirá un nuevo número, ya que el cambio sugerido implica el reemplazo de los elementos de la aleación, cambiando el aluminio y el vanadio (Ti-6Al-4V) por niobio y circonio (TiNbZr).

“Aunque esta nueva especificación también será para el proceso PBF, es probable que haya aplicaciones de dispositivos en las que las propiedades mecánicas del titanio con niobio y circonio lo hagan más atractivo que el titanio con aluminio y vanadio”, afirma Di Prima. “Esta especificación trata de brindar más opciones a los fabricantes de dispositivos médicos al momento de seleccionar un material de fabricación aditiva. Nuestra esperanza es que, cuando publiquemos estas primeras especificaciones de materiales de fabricación aditiva médica, podamos publicar rápidamente varias más que incluyan otros materiales de interés para la comunidad de fabricación aditiva médica”.

Más en proyecto

Es claro que hay mucho trabajo en curso en el “sector médico” del universo de la fabricación aditiva. Algunos de estos trabajos se detallan aquí, pero hay otras posibles iniciativas en marcha que merecen una mención.

Por ejemplo, los miembros del subcomité F42.07.03 están trabajando en dos nuevos métodos de ensayo relevantes para las aplicaciones médicas de fabricación aditiva. Uno de ellos consiste en evaluar la presencia de polvo residual en los dispositivos médicos fabricados con PBF. “Cualquier polvo residual en un dispositivo podría migrar fuera de él o inhibir el crecimiento del tejido”, explica Di Prima.

“El polvo metálico procedente del proceso de impresión es un nuevo tipo de contaminante”, agrega McMillan. “Y es necesario desarrollar técnicas para evaluar la eficacia del proceso de limpieza para eliminarlo”.

El otro nuevo método de ensayo se basa en un enfoque gravimétrico para determinar la densidad de las estructuras de celosía impresas en 3D. Dado que estas estructuras se incorporan a los implantes para promover el crecimiento óseo, es importante asegurarse de que el tamaño de los poros y el tamaño de los puntales de la celosía sean correctos. “Esta prueba también ofrece la oportunidad de medir indirectamente la estabilidad del proceso de impresión”, afirma McMillan.

Los métodos de ensayo también serán el foco del próximo evento virtual “Taller de verificación de dispositivos médicos de fabricación aditiva”, previsto para el 19 de marzo, en el que se estudiarán métodos de verificación de la fabricación distintos de los ensayos de tracción descritos en los métodos de ensayo estándar para ensayos de tracción de materiales metálicos (E8).

Di Prima resume de forma concisa el objetivo final de toda esta actividad: “La fabricación aditiva se ha adoptado con éxito por la industria de dispositivos médicos y, con el subcomité F42.07.03, esperamos desarrollar estándares que respondan a las necesidades de la comunidad médica y reduzcan los obstáculos que supone el uso de la tecnología de fabricación aditiva en este espacio”. ■

Más información sobre productos médicos de ingeniería tisular (TEMP)

Los TEMP se clasifican utilizando una amplia gama de materiales. El producto final se utiliza para reparar, modificar o regenerar las células, tejidos y órganos de un receptor o su estructura y función. Los TEMP pueden desarrollarse para ser “listos para usar” o crearse junto a la cama del paciente o dentro del paciente. Para ello se utilizan polímeros sintéticos degradables, polímeros naturales como el colágeno o el ácido hialurónico, y células. El objetivo es regenerar tejido nuevo en una zona comprometida, pero el tejido en sí solamente es específico para la aplicación para la que se utiliza. Puede ser músculo, corazón, válvula cardíaca, tendón, ligamento, hueso, piel y otros más.

Cuando se trata de fabricación aditiva, pueden utilizarse polímeros sintéticos y naturales para crear los TEMP de fabricación aditiva. Los principales componentes básicos son el colágeno o el ácido hialurónico. Otros utilizarán reticuladores para ayudar a estabilizar el gel, como los metacrilatos, que ayudan a controlar mejor la fabricación aditiva. Durante el proceso de creación de las células TEMP, puede añadirse mientras se imprime o después de finalizada la impresión. Esto difiere mucho de los metales, porque el ingeniero debe prestar mucha atención al tiempo de gelificación, la extensión del gel, si conserva su forma y la consistencia de un lote a otro. Pequeños cambios en la química podrían producir grandes variaciones.

MÁS INFORMACIÓN sobre el taller de Verificación de dispositivos médicos de fabricación aditiva.

Jack Maxwell es escritor independiente y reside en Westmont, Nueva Jersey, EE. UU.